Arrêté royal modifiant l'arrêté royal du 24 mai 1982 réglementant la mise sur le marché de substances pouvant être dangereuses pour l'homme ou son environnement., de 14 décembre 1998

Article 1. Les annexes de l'arrêté royal du 24 mai 1982 réglementant la mise sur le marché de substances pouvant être dangereuses pour l'homme ou son environnement, modifié par les arrêtés royaux des 14 février 1985, 14 septembre 1989, 19 juillet 1994 et 13 novembre 1997 sont modifiées comme suit :

- L'annexe I est remplacée par l'annexe I du présent arrêté;

- L'annexe V, point B, est modifiée comme suit :

  1. Le texte de l'annexe II, point A, du présent arrêté remplace le titre et l'introduction générale de la partie B : "Méthodes pour la détermination de la toxicité".

    b) Le texte de l'annexe II, point B, du présent arrêté est inséré après le point B.1bis.

    c) Le texte de l'annexe II, point C, du présent arrêté remplace le point B.6.

    d) Le texte de l'annexe II, point D, du présent arrêté remplace le point B.7.

    e) Le texte de l'annexe II, point E, du présent arrêté est ajouté à la fin.

    - Le texte de l'annexe III du présent arrêté remplace le texte indiqué à l'annexe VI.

    Art. 2. Notre Ministre de la Santé publique, Notre Ministre de l'Emploi et du Travail et Notre Secrétaire d'Etat à l'Environnement sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté.

    Donné à Bruxelles, le 14 décembre 1998.

    ALBERT

    Par le Roi :

    Le Ministre de la Santé publique,

    1. COLLA

      La Ministre de l'Emploi et du Travail,

      Mme M. SMET

      Le Secrétaire d'Etat à l'Environnement,

      ANNEXES.

      Art. N1. Annexe I. Liste des substances dangereuses.

      La liste des substances dangereuses, mentionnée à cette annexe, est identique à celle qui figure à l'annexe III, partie I de l'arrêté royal du 11 janvier 1993 réglementant la classification, l'emballage et l'étiquetage des préparations dangereuses en vue de leur mise sur le marché ou de leur emploi modifié par l'arrêté royal du 23 juin 1995, et l'arrêté royal du 14 juillet 1998.

      Vu pour être annexé à Notre arrêté du 14 décembre 1998.

      ALBERT

      Par le Roi :

      Le Ministre de la Santé publique,

    2. COLLA

      La Ministre de l'Emploi et du Travail,

      Mme M. SMET

      Le Secrétaire d'Etat à l'Environnement,

    3. PEETERS

      Art. N2. (Annexes II Aà II E.)

      Art. 1N2. Annexe II A. - "PARTIE B: METHODES DE DETERMINATION DE LA TOXICITE ET DES AUTRES EFFETS SUR LA SANTE

      INTRODUCTION GENERALE: PARTIE B

      Art. 1.1N2. A. NOTE EXPLICATIVE

      Pour la présente introduction, la numérotation est la suivante:

      B.15 Mutation génique, Saccharomyces cerevisiae

      B.16 Recombinaison mitotique, Saccharomyces cerevisiae

      B.17 Cellules de mammifère in vitro, essai de mutation génique

      B.18 Lésion et réparation de l'ADN - synthèse non programmée de l'ADN (UDS) cellules de mammifère in vitro

      B.19 Essai in vitro d'échange de chromatides soeurs

      B.20 Test de létalité récessive liée au sexe chez Drosophila melanogaster

      B.21 Tests de transformation sur cellules de mammifère in vitro

      B.22 Tests de létalité dominante chez le rongeur

      B.23 Test cytogénétique sur cellules germinales de mammifère in vivo

      B.24 Spot test chez la souris

      B.25 Translocation héréditaire chez la souris

      B.26 Toxicité orale subchronique: étude de 90 jours sur des rongeurs

      B.27 Toxicité orale subchronique: étude de 90 jours sur des espèces n'appartenant pas à l'ordre des rongeurs

      B.28 Toxicité dermique subchronique: étude de 90 jours sur des rongeurs

      B.29 Toxicité subchronique par inhalation: étude de 90 jours sur des rongeurs

      B.30 Etude de la toxicité chronique

      B.31 Etude de tératogénicité

      B.32 Etude de cancérogénèse

      B.33 Etude combinée de toxicité chronique et de cancérogénicité

      B.34 Test de reproduction sur une génération

      B.35 Test de reproduction sur deux générations

      B.36 Toxicocinétique

      Art. 2.1N2. B. DEFINITIONS GENERALES DES TERMES EMPLOYES DANS LES METHODES D'ESSAI FIGURANT DANS LA PRESENTE ANNEXE

      i) La toxicité aiguë correspond aux effets indésirables qui se manifestent dans un intervalle de temps donné (généralement 14 jours) après administration d'une dose unique d'une substance.

      ii) La toxicité évidente est un terme général qui décrit les signes manifestes de toxicité résultant de l'administration d'une substance d'essai. Ces signes doivent être suffisamment marqués pour permettre une évaluation des dangers et sont tels qu'une augmentation de la dose administrée est susceptible d'entraîner des effets toxiques graves et éventuellement la mort.

      iii) La dose est la quantité de substance administrée. Elle est exprimée en poids (gramme et milligramme) ou en poids de substance d'essai par unité de poids corporel de l'animal d'expérience (par exemple, milligrammes par kilogramme de poids corporel), ou encore en concentration alimentaire constante (parties par million ou milligrammes par kilogramme d'aliment).

      iv) La dose discriminante est la plus forte des quatre doses fixées pouvant être administrée sans entraîner une mortalité liée à la substance (y compris animaux sacrifiés pour raisons humanitaires).

      v) Le dosage est un terme général qui comprend la dose administrée, ainsi que la fréquence et la durée d'administration.

      vi) La DL50 (dose létale médiane) est la dose unique d'une substance, calculée statistiquement, censée provoquer la mort de 50 % des animaux auxquels elle est administrée. La DL50 est exprimée en poids de la substance étudiée par unité de poids corporel de l'animal soumis à l'expérimentation (milligrammes par kilogramme).

      vii) La CL50 (concentration létale moyenne) est la concentration d'une substance, calculée statistiquement, susceptible de provoquer, lors d'une exposition ou dans un laps de temps donné après exposition, la mort de 50 % des animaux exposés pendant une durée déterminée. La CL50 est exprimée en poids de la substance étudiée rapporté à un volume standard d'air (milligrammes par litre).

      viii) La NOAEL est l'abréviation de l'anglais "no observed adverse effect level" : (dose sans effet indésirable observé) et correspond à la dose ou au niveau d'exposition maximum auquel aucun effet adverse lié au traitement n'est observé.

      ix) La toxicité subchronique par administration répétée correspond aux effets indésirables qui se manifestent chez les animaux d'expérience qui recoivent une administration quotidienne d'une substance chimique ou qui sont exposés quotidiennement à cette substance pendant une période brève par rapport à leur espérance de vie.

      x) La dose maximale tolérée (DMT) est la plus forte dose provoquant des signes de toxicité chez les animaux sans entraîner d'effet majeur sur leur survie en ce qui concerne l'essai dans lequel elle est utilisée.

      xi) L'irritation cutanée correspond aux modifications cutanées de nature inflammatoire qui apparaissent après application d'une substance sur la peau.

      xii) L'irritation des yeux correspond aux modifications oculaires qui apparaissent après application d'une substance sur la surface antérieure de l'oeil.

      xiii) La sensibilisation cutanée (dermite allergique de contact) est une réaction immunologique cutanée d'origine immunologique à une substance.

      xiv) La corrosion dermique désigne les lésions cutanées irréversibles qui résultent de l'application d'une substance sur la peau pendant une période comprise entre 3 minutes et 4 heures.

      xv) La toxicocinétique est l'étude de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion des substances étudiées.

      xvi) L'absorption est le(s) processus par le(s)quel(s) une substance administrée pénètre dans l'organisme.

      xvii) L'excrétion est le(s) processus par le(s)quel(s) la substance administrée et/ou ses métabolites sont éliminés de l'organisme.

      xviii) La distribution est le(s) processus par le(s)quel(s) la substance absorbée et/ou ses métabolites se répartissent dans l'organisme.

      xix) Le métabolisme est le(s) processus par le(s)quel(s) la substance administrée subit dans l'organisme des réactions enzymatiques ou non qui aboutissent à des modifications de sa structure.

      B.I Toxicité aiguë - toxicité par administration répétée / toxicité subchronique et chronique

      Divers essais (méthodes B.1 - B.5) permettent d'évaluer les effets toxiques et la toxicité aiguë d'une substance pour l'ensemble de l'organisme ou pour certains organes; suite à l'administration d'une dose unique, ces essais fournissent une première indication de la toxicité de la substance.

      En fonction de la toxicité de la substance, on peut envisager un essai limite jusqu'à une étude complète menant à l'établissement d'une DL50, bien qu'aucun essai limite ne soit prescrit pour les études par inhalation puisqu'il n'a pas été possible de définir une valeur limite unique pour l'exposition par inhalation.

      La préférence doit être accordée aux méthodes qui utilisent le moins d'animaux possible et qui minimisent les souffrances de ces derniers, par exemple, la "méthode des doses fixes" : (méthode B.1 bis) et la "méthode de toxicité aiguë" : (méthode B.1 ter). Pour les essais de niveau 1, une étude sur une seconde espèce peut compléter les conclusions de la première étude. Dans ce cas, on utilisera une méthode d'essai standard ou on adaptera la méthode pour un plus petit nombre d'animaux.

      L'essai de toxicité par administration répétée (méthodes B.7, B.8 et B.9) comporte une évaluation des effets toxiques résultant d'une exposition répétée. L'observation clinique des animaux doit être minutieuse, afin de recueillir le maximum d'informations possible. Ces essais doivent permettre de déterminer la toxicité sur les organes cibles, ainsi que les doses non toxiques. Ces aspects pourront nécessiter une analyse plus approfondie dans les études à long terme (méthodes B.26 - B.30 et B.33).

      B.II Mutagénicité - Génotoxicité

      La mutagénicité concerne l'induction de modifications permanentes et transmissibles, la quantité ou la structure du matériel génétique des cellules ou des organismes. Ces modifications ou "mutations" : peuvent concerner un gène unique ou des segments d'un gène, un bloc de gènes ou des chromosomes entiers. Les effets sur les chromosomes (entiers) peuvent être structurels et/ou numériques.

      L'activité mutagène d'une substance est évaluée à l'aide d'essais in vitro, sur des bactéries (méthode...

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